研发生产质量必看|6家药企52项缺陷的启示



2017年08月09日,河南省药监局通报了对白云山东泰商丘药业有限公司、河南新乡华星药厂、焦作市北方药业有限公司、上海全宇生物科技确山制药有限公司、遂成药业股份有限公司、郑州瑞康制药有限公司6家药企随机抽查情况。


检查结果显示,上述6家药企共被查出缺陷52项,其中主要缺陷3项、一般缺陷49项。目前,省局要求企业按照《药品生产质量管理规范》(2010年修订)进行整改


现场检查发现问题具体如下:


郑州瑞康制药有限公司


严重缺陷:未发现

主要缺陷:1项

1.变更控制管理不到位,如明胶空心胶囊增加供应商湖南海洋胶囊有限公司,但胶囊质量标准中供应商项下未及时增加该供应商;无水哌嗪增加供应商常州明顺化工有限公司,变更材料中缺少变更前后无水哌嗪和盐酸氟桂利嗪成品的质量对比内容;2017年新增ZP35B型旋转式压片机、LYZ-150高速理瓶机、LSP-150摆动数片机、LXG-150高速旋盖机、LFK-150B铝箔封口机、LTB-150贴标机、HDZ-150P药瓶型装盒机、WS350型透明膜包装机各一台,均未按变更控制程序进行,无变更申请、评估、批准等记录。

一般缺陷:10项

1.辅料库现场存放的氢氧化钠外包装上未标明品名、生产厂商、生产批号等信息。

2.固体制剂车间ZP35B型旋转式压片机确认方案中缺少逐件确认压片冲头、冲模的规格型号及状态内容,未收集左右轨的具体压力,未分别收集左右轨道压片性状和脆碎度监测数据,瓶装线系列确认报告中未收集铝箔封口后产品密封性的检测数据。

3.尼莫地平批生产记录(批号:20170607)精制工序中未记录尼莫地平粗品(批号:20170603、20170604)的具体领用量,仅记录一个总数量;粉碎工序中尼莫地平干品净重290.1kg分次进行粉碎,未记录每次粉碎的投料量,仅记录粉碎的总数量。兰索拉唑肠溶片(批号:20170305)批生产记录干燥时未记录使用烘箱的设备编号;原料兰索拉唑(批号:20170402)批生产记录中未记录使用五氧化二钒、无水亚硫酸钠的供应商名称及批号。

4.企业阶段性生产停产开工前的措施制定不完善,如纯化水重新启运后未明确必要的水质检测项目、标准及取样点;空气净化系统启运后的自净时间(2小时)依据不充分。

5.原辅料供应商的检验报告未纳入放行前的审核内容;企业饮用水委托“郑州高新梧桐水务有限公司”检验,委托检验报告中没有明确的检验结论,企业未明确人员对其审核。

6.兰索拉唑肠溶片所用辅料泊洛沙姆407供应商档案未及时更新,“上海远宏化工制剂辅料技术有限公司”生产企业授权书过期。

7.尼莫地平2016年度质量回顾分析报告中企业未对间硝基乙酰乙酸异丙酯收率、尼莫地平粗品收率、尼莫地平原料药干燥失重的明显偏移(仍在规定范围内)进行调查分析。

8.企业对无水哌嗪部分检验合格后使用,未定期进行全检并与供应商检验报告比较;未定期评估供应商报告的可靠性、准确性。

9.原料兰索拉唑精制结晶时使用氨水,企业未制定并检测成品中氨水的残留限度。

10.高效液相色谱仪(型号:SPD-10A)计算机系统多人共用一个登陆密码,未设置分级权限;回收站中有标识为“兰索片160401有关物质”、“尼莫片160105有关物质”等废弃的电子图谱,未记录删除理由;未建立对备份数据进行恢复的操作规程。


遂成药业股份有限公司


严重缺陷:未发现

主要缺陷:未发现

一般缺陷:10条

1.对小容量注射剂车间(非最终灭菌)滤芯清洗岗位操作员工关于除菌过滤器灭菌、贮存等知识培训效果不好。

2.小容量注射剂称量至配液岗位间用以输送有机溶剂的管道为非循环管路,不能拆卸,不易清洁。

3.小容量注射剂车间(激素线)物料称量单元不能有效阻止粉尘外溢,顶部C级送风,排风口位于称量台下方,截面积偏小。且相关激素类产品岗位SOP未明确原、辅料称量顺序(辅料为普通产品和激素产品共用),存在交叉污染的风险。

4.未以最小内包装规格为单位计算焦亚硫酸钠的取样件数。

5.个别偏差调查审核不充分,如编号为PC20170109的偏差显示维生素K1(批号:20170103)检验出现“单个杂质偏大,超出内控标准”,无OOS调查记录,也未采取有效的预防措施。

6.异烟肼注射液(批号:1508081)生产过程中未对灌封设备组装操作时的A级洁净区进行悬浮粒子监测。

7.未定期对灌装岗位隔离操作器的手套/袖管系统进行检漏试验。

8.小容量注射剂(非最终灭菌)生产线培养基模拟灌装试验方案及生产过程中存在不足:(1)最差条件的选择不全面,如在工艺时间方面未考虑生产过程中房间、设备、物料消毒或灭菌后放置的最长时间;(2)培养基模拟灌装试验过程未体现物料平衡信息,报告中缺少参与试验人员签名表。

9.原料药维生素K1的内控质量标准中未设定内毒素检查项目,活性炭的内控质量标准中未设定微生物限度和内毒素检查项目。

10.个别检验涉及的计算机化设备未按照《检验用计算机化系统管理规程》(SMP20106200)要求,进行权限分级。



上海全宇生物科技确山制药有限公司


严重缺陷:未发现

主要缺陷:1项

部分厂房设施、设备维护保养不到位。如:综合制剂车间废弃物传递窗和瓶装内包间传递窗的压差计失灵;综合制剂车间高效包衣前室、激素车间个别部位地坪有裂缝;综合制剂车间称量间除尘设施已坏,未及时维修;饮片车间部分设备未按文件规定进行保养并记录。

一般缺陷:10项

1.制水岗位人员对纯化水储罐及管道的清洁消毒方法不熟悉;压缩空气制备岗位人员对过滤器的更换使用周期不熟知。

2.综合制剂车间原辅料暂存间无温湿度监测装置。

3.综合制剂车间SF粉碎机清洁不彻底,有白色块状残留物。

4.退库的咖啡因原料(批号:1701221)扎口不规范,不能有效防止污染。

5.压缩空气制备间过滤器未建立累计使用时间记录;综合制剂车间外包岗位诺氟沙星胶囊说明书未建立每班次的领用发放记录。

6.氨咖黄敏胶囊(批号:1703121)批生产记录未记录空心胶囊、铝箔、PVC硬片的生产厂家信息。

7.化验室减压干燥箱未建立使用记录。

8.检验记录个别项目记录不规范,如:氨咖黄敏胶囊(批号:1706161)薄层鉴别无图谱、温湿度、展开距离、RF值等信息;药材小通草(批号:1705121)二氧化硫残留检测项目未记录使用的NaOH滴定液浓度、批号。

9.中药材的外包装标识缺少采收时间信息。

10.部分检验仪器使用的计算机未进行分级权限管理,如:红外分光光度计、气相色谱仪、原子吸收分光光度计。


焦作市北方药业有限公司


严重缺陷:未发现

主要缺陷:未发现

一般缺陷:4项

1.化验室存放的酚酞指示剂、水合氯醛试液没有标识配制批号;高效液相色谱仪室放置的两瓶流动相没有标识。

2.莫诺苷对照品(批号:111998-201501)未在规定的冷藏条件下保存。

3.中药材连翘、山萸肉供应商审计资料不完整,缺少部分农户的质量保证协议。

4.化验室高效液相色谱仪(设备编号SB-Q-YX-06)使用的工作站没有设置使用权限。


河南新乡华星药厂


严重缺陷:未发现

主要缺陷:1项

青霉素钾、青霉素钠、氨苄西林钠生产中所用的除菌过滤器使用后,未立即进行完整性检查。

一般缺陷:6项

1.费休氏水分测定仪与液相色谱仪同放一室。

2.红外室使用温湿度计已损坏,气相色谱仪所用气瓶上的压力表未校准。

3.设备清洁方法验证报告中未纳入清洁过程记录及取样过程记录。

4.青霉素钾、青霉素钠车间洁净区所用抽滤洗涤干燥一体机采用纯蒸汽消毒,但无消毒记录。

5.质量控制实验室配备的《中国药典》2015年版未进行勘误。

6.试剂三氯甲烷超出有效期,部分试剂在高温室存放。


白云山东泰商丘药业有限公司


严重缺陷:未发现

主要缺陷:未发现

一般缺陷:9项

1.固体制剂一车间沸腾干燥室地面有两处破损。

2.存放明胶空心胶囊的阴凉库墙壁有水迹。

3.人工牛黄车间ZS—515型振荡筛表面已生锈。

4.固体制剂一车间称量间的电子称上无设备编码。

5.制水车间纯化水检验记录未设计记录水温的表格;仓库取样室无空调自净时间的记录;退货记录信息不全,未记录退库产品的批号。

6.固体制剂一车间挂“已清洁”状态标识的30B-X粉碎机及除尘罩清洁不彻底,有黄色粘稠液体,且无防倒灌装置。

7.0.1mol/L的硫代硫酸钠滴定液标定原始记录中未记录所使用电子天平及滴定管的编号;小儿氨酚黄那敏颗粒(批号170634)批检验记录中鉴别(1)未附薄层色谱图。

8.仓库取样室洁净服无保护袋,无状态标示卡。

9.个别质量管理人员不能熟练使用紫外-可见分光光度计的审计追踪功能。


【编辑:梅希】

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